腫瘤細(xì)胞免疫：免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用（第二版）

本書第一版出版后廣受讀者歡迎。新版全面總結(jié)了實(shí)體瘤微環(huán)境中存在的多種細(xì)胞之間的相互作用以及最先進(jìn)的免疫治療策略，內(nèi)容涉及腫瘤免疫編輯過程，慢性炎癥、傷口愈合、纖維化和腫瘤侵襲的生理學(xué)過程，腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細(xì)胞（包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞），腫瘤干細(xì)胞的特性，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞或遺傳工程T細(xì)胞方法的發(fā)展和應(yīng)用，CTLA4單抗藥物所介導(dǎo)的抗腫瘤作用等。新版進(jìn)行了大量的更新和擴(kuò)展，增加了兩章以描述腫瘤干細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。
本書可供基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物學(xué)及藥學(xué)等領(lǐng)域的研究人員參考。

M. 克林克(Magdalena Klink) ，原著主編。于1994年在波蘭羅茲大學(xué)獲得免疫學(xué)博士學(xué)位。她曾在波蘭科學(xué)院微生物學(xué)和病毒學(xué)中心擔(dān)任研究助理，并在韓國大田忠南國立大學(xué)自然科學(xué)學(xué)院免疫學(xué)系擔(dān)任博士后研究員。2005年完成免疫學(xué)(康復(fù))博士后研究。自2011年起，她在波蘭科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所擔(dān)任教授。

劉世利，本書主譯。劉世利，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授。主要研究方向?yàn)槿梭w微生物組和腫瘤發(fā)生機(jī)理研究。自進(jìn)入山東大學(xué)工作以來，發(fā)表SCI論文數(shù)十篇。主持或參與多項(xiàng)國家或省部級課題?，F(xiàn)已出版《人體微生物組》《腫瘤細(xì)胞免疫》兩部譯著，主編《CRISPR基因編輯技術(shù)》，參編《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)》教材三部。

本書聚焦于當(dāng)前處于研究和臨床應(yīng)用熱點(diǎn)的細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，一版出版后廣受讀者歡迎。新版對原版內(nèi)容進(jìn)行了大量的更新和擴(kuò)展，增加了兩章以描述腫瘤干細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，提升了內(nèi)容的參考價(jià)值。

譯者的話
實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由異質(zhì)的腫瘤細(xì)胞群和多種非腫瘤細(xì)胞組成，包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和干細(xì)胞等。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）還包含細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、可溶性因子（即趨化因子和細(xì)胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴所形成的網(wǎng)絡(luò)。這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的每一個(gè)元素都會影響惡性細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移。在TME中發(fā)生的腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞以及基質(zhì)因子之間的動(dòng)態(tài)相互作用過程被稱為腫瘤免疫編輯，它包括三個(gè)階段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解腫瘤進(jìn)展的機(jī)制，需要對TME中的諸多元素和細(xì)胞進(jìn)行深入研究。
譯者翻譯本書第一版的起意是在2014年10月份，當(dāng)年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了PD-1（程序性死亡受體蛋白1）抗體用于腫瘤治療。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。近年來腫瘤免疫治療在國內(nèi)各醫(yī)院已經(jīng)如火如荼地開展起來，阻斷抗體種類和治療方法也越來越多。未來隨著新的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)以及個(gè)體化治療成為主流，免疫治療領(lǐng)域勢必會成為密集產(chǎn)生科研成果和產(chǎn)業(yè)化的高地。本書第二版所講述的內(nèi)容較第一版有較大的變動(dòng)與更新，并增加了兩章以描述干細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。除了介紹當(dāng)前TME中幾種細(xì)胞之間相互作用的重要進(jìn)展外，本書還關(guān)注了當(dāng)前正在進(jìn)行的免疫治療的臨床前和臨床相關(guān)研究。本書全面總結(jié)了實(shí)體瘤微環(huán)境中存在的多種細(xì)胞之間的相互作用以及最先進(jìn)的免疫治療策略。本書撰寫的主要目的是幫助讀者構(gòu)建腫瘤微環(huán)境方面的知識框架。
本書第二版共10章：第1章是對腫瘤免疫編輯過程的詳細(xì)描述，介紹了清除、平衡和逃逸過程，包括免疫監(jiān)視、癌癥休眠、抗原呈遞機(jī)制的破壞，以及腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞、抗細(xì)胞凋亡和腫瘤基質(zhì)、微泡、外泌體和炎癥的作用。在第2章中，作者探討了慢性炎癥、傷口愈合、纖維化和腫瘤侵襲的生理學(xué)過程。重點(diǎn)介紹了關(guān)鍵的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子β和骨橋蛋白，以及它們在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用。本書第3章至第7章分別介紹了腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細(xì)胞，其中第3章介紹了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）及其在實(shí)體瘤進(jìn)展中的作用, TIL在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)生的變化似乎可以作為衡量腫瘤侵襲性的標(biāo)準(zhǔn)，并可能為選擇治療策略和預(yù)后信息提供引導(dǎo)。在第4章中介紹的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）可極化為抗腫瘤（M1樣TAM）或促腫瘤（M2樣TAM）表型。TAM功能的多樣性使其成為開發(fā)抗腫瘤療法的絕佳對象，抗腫瘤療法主要基于三種策略：TAM消除、重編程或抑制募集。在第5章中，作者討論了TME中中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性，以及它們對腫瘤細(xì)胞的雙重作用。第6章內(nèi)容總結(jié)了自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）生物學(xué)的一些知識，旨在闡述這些細(xì)胞的能力，并探討NK細(xì)胞在不同腫瘤中應(yīng)用所面臨的一些挑戰(zhàn)。第7章中介紹的髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是未成熟的骨髓源性抑制細(xì)胞，它是產(chǎn)生癌癥相關(guān)病理免疫反應(yīng)的重要成分。本章討論了MDSC亞群如何通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)、支持腫瘤干細(xì)胞（CSC）/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型和促進(jìn)血管生成來協(xié)助原發(fā)性腫瘤的生長并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。MDSC的擴(kuò)增與多種惡性腫瘤患者的不良疾病結(jié)果和耐藥性相關(guān)，因而使這些細(xì)胞成為下一代癌癥治療策略的潛在靶標(biāo)。第8章介紹的腫瘤干細(xì)胞是一類能夠復(fù)制腫瘤原有表型并具有自我更新能力的細(xì)胞群，對腫瘤的增殖、分化、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及化療耐藥性至關(guān)重要。因此，腫瘤干細(xì)胞（CSC）已成為抗癌治療的主要靶標(biāo)之一，許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)測試了大量藥物的抗CSC功效。本章向讀者全面展示了CSC的特性，從一般描述開始，然后是CSC的標(biāo)記、信號通路、遺傳和表觀遺傳調(diào)控、在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和自噬中的作用、與微環(huán)境（CSC小生境）的合作，及其在逃避宿主對癌癥的免疫監(jiān)視中的作用。第9章介紹了有關(guān)使用腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞或遺傳工程T細(xì)胞方法的發(fā)展和應(yīng)用；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4或CD152）是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在抑制機(jī)體免疫方面起著關(guān)鍵性作用，因而CTLA-4被作為藥物靶標(biāo)來研究如何誘導(dǎo)激活免疫。本章還討論了制定和實(shí)施此類治療時(shí)的要求以及可能遇到的潛在障礙。本書在第10章詳細(xì)介紹了CTLA-4單抗藥物所介導(dǎo)的抗腫瘤作用。目前，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)主要是將伊匹單抗與其他免疫刺激劑聯(lián)合使用，評估其在難治性/晚期實(shí)體瘤中的療效。
最后，我們借此機(jī)會向購買本書第一版的所有讀者表示感謝，你們的支持以及誠懇且寶貴的意見是我們砥礪前行的動(dòng)力。
本書翻譯不妥之處，敬請批評指正！

劉世利
2024年1月



前言
實(shí)體瘤的微環(huán)境結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由異質(zhì)的腫瘤細(xì)胞群和多種非腫瘤細(xì)胞組成，包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和干細(xì)胞等。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）還包含細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、可溶性因子（即趨化因子和細(xì)胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴網(wǎng)絡(luò)。這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的每一個(gè)元素都會影響惡性細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移能力。在TME中發(fā)生的腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞以及基質(zhì)因子之間的動(dòng)態(tài)過程被稱為腫瘤免疫編輯，它包括三個(gè)階段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解腫瘤進(jìn)展的機(jī)制，需要對TME中的上述因素和細(xì)胞進(jìn)行深入研究。
撰寫本書的第一個(gè)目的是介紹當(dāng)前TME中存在的幾種細(xì)胞之間相互作用的知識以及重要進(jìn)展。浸潤的免疫細(xì)胞，如各種淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞亞群，是與腫瘤細(xì)胞相互作用的最重要參與者。根據(jù)表型和分泌信號庫，這些細(xì)胞可以抑制或促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是癌癥潛在的預(yù)后或預(yù)測性生物標(biāo)志物，也是一些有前景的治療方法的組成部分。另一個(gè)參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的重要因素是基質(zhì)組織，它由成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白組成。基質(zhì)細(xì)胞，主要是成纖維細(xì)胞，分泌多種因子（如轉(zhuǎn)化生長因子β）影響腫瘤細(xì)胞并導(dǎo)致更具侵襲性的癌癥表型出現(xiàn)。目前，腫瘤干細(xì)胞，也稱為腫瘤增殖細(xì)胞是主要關(guān)注點(diǎn)，它具有自我更新的能力，是腫瘤增殖、分化、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的重要機(jī)制。一般來說，免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞以及TME中的其他成分（細(xì)胞因子/趨化因子、生長因子和細(xì)胞外載體）參與了：（i）抑制適應(yīng)性免疫，（ii）誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并使它們離開原發(fā)腫瘤后定植于繼發(fā)部位，（iii）基質(zhì)重塑，（iv）血管生成，以及（v）癌癥逃逸免疫監(jiān)視。
撰寫本書的第二個(gè)目的是關(guān)注當(dāng)前正在進(jìn)行的免疫治療的臨床前和臨床相關(guān)研究。最先進(jìn)的研究涉及針對免疫檢查點(diǎn)——細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和抗程序性細(xì)胞死亡受體蛋白1的靶向治療。更重要的是，針對這兩種蛋白質(zhì)的全長人源單克隆抗體（伊匹單抗和納武單抗）已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，并在其他惡性疾病中得到進(jìn)一步廣泛研究。另一種有前途的免疫治療方法是基于過繼轉(zhuǎn)移自體腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞或表達(dá)外源癌癥特異性T細(xì)胞受體或嵌合抗原受體的基因工程T細(xì)胞。第三種方法基于樹突狀細(xì)胞，研究最多的是關(guān)于靶向凝集素/清道夫受體或使用載有腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞作為疫苗的方法。
本書全面總結(jié)了實(shí)體瘤微環(huán)境中存在的多種細(xì)胞之間的相互作用以及最先進(jìn)的免疫治療策略。作為先前出版的同名書籍的第二版，我們進(jìn)行了大量的更新和擴(kuò)展，增加了兩章以描述干細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。我們希望所呈現(xiàn)的工作能夠足夠詳細(xì)地描述腫瘤細(xì)胞為何能夠在宿主生物體中存活和擴(kuò)散（盡管免疫細(xì)胞具有抗腫瘤活性），以及免疫細(xì)胞的活性如何被用來開發(fā)抗癌治療方法。
最后，我們借此機(jī)會向?yàn)楸緯龀鲐暙I(xiàn)的所有作者表示感謝。他們在腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域的豐富知識和經(jīng)驗(yàn)使本書的出版成為可能。

波蘭羅茲市
M.克林克
I.肖爾茨-吉爾比克
2021年7月

第1章腫瘤免疫編輯：實(shí)體瘤中的免疫清除、平衡和逃逸1
1.1引言3
1.2宿主對腫瘤的免疫監(jiān)視：清除4
1.3腫瘤休眠與腫瘤：免疫平衡5
1.4腫瘤逃逸機(jī)制8
1.4.1抗原呈遞機(jī)制的破壞，HLA-G和協(xié)同刺激分子8
1.4.2腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與免疫逃逸10
1.4.3腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能14
1.4.4樹突狀細(xì)胞是腫瘤生長的增強(qiáng)劑18
1.4.5炎癥與腫瘤逃逸19
1.4.6抗細(xì)胞凋亡作用與腫瘤的“反擊”23
1.4.7腫瘤基質(zhì)在免疫逃逸中的作用26
1.4.8微泡和外泌體：腫瘤逃逸的介質(zhì)27
1.5結(jié)語29
參考文獻(xiàn)29

第2章腫瘤：間質(zhì)相互作用與癌癥47
2.1引言48
2.2TME：非免疫組分49
2.2.1上皮細(xì)胞49
2.2.2基底膜和胞外基質(zhì)50
2.3TME：免疫成分、慢性炎癥、傷口愈合與腫瘤進(jìn)展51
2.4EMT與TGF-β56
2.4.1TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)57
2.5骨橋蛋白與EMT59
2.6結(jié)語61
參考文獻(xiàn)61

第3章腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及其在實(shí)體瘤進(jìn)展中的作用71
3.1引言72
3.2腫瘤內(nèi)免疫狀況研究73
3.3TME中的免疫評分74
3.4TIL的抗腫瘤作用75
3.4.1CD8+溶細(xì)胞性T細(xì)胞75
3.4.2CD4+輔助性T細(xì)胞76
3.4.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞77
3.4.4B細(xì)胞78
3.4.5自然殺傷細(xì)胞79
3.5結(jié)語79
參考文獻(xiàn)80

第4章腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞：歡欣抑或懼怕的理由85
4.1引言86
4.2巨噬細(xì)胞分類87
4.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表征89
4.4TAM在癌癥發(fā)生、促進(jìn)和進(jìn)展中的作用91
4.4.1慢性炎癥中的TAM91
4.4.2轉(zhuǎn)移和預(yù)轉(zhuǎn)移小生境中的TAM92
4.4.3血管生成時(shí)的TAM94
4.4.4抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制時(shí)的TAM95
4.5癌癥治療中的TAM96
4.6靶向TAM的治療方法：從實(shí)驗(yàn)研究到臨床試驗(yàn)97
4.7結(jié)語100
參考文獻(xiàn)100

第5章多形核中性粒細(xì)胞與腫瘤：是敵是友？113
5.1引言114
5.2腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的表征115
5.2.1腫瘤組織對中性粒細(xì)胞的需求115
5.2.2腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性115
5.3TAN在TME中的雙重作用117
5.4TAN的抗腫瘤作用117
5.4.1產(chǎn)生ROS 118
5.4.2Fas/FasL系統(tǒng)119
5.4.3TRAIL119
5.4.4抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）119
5.5TAN的促腫瘤效應(yīng)120
5.5.1中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）121
5.5.2基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）121
5.5.3制瘤素M（OSM）122
5.5.4組織蛋白酶G（CG）122
5.5.5精氨酸酶1（ARG-1）123
5.5.6PD-L1123
5.5.7中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）123
5.5.8腫瘤細(xì)胞外滲124
5.6結(jié)語125
參考文獻(xiàn)125

第6章NK細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用135
6.1引言136
6.2NK細(xì)胞生物學(xué)136
6.2.1NK細(xì)胞多樣性136
6.2.2NK細(xì)胞效應(yīng)功能137
6.3腫瘤對NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用的抗性機(jī)制139
6.4腫瘤進(jìn)展中的NK細(xì)胞140
6.4.1TME中浸潤的NK細(xì)胞141
6.4.2TINK細(xì)胞的表型141
6.4.3NK細(xì)胞的預(yù)后價(jià)值142
6.5結(jié)語143
參考文獻(xiàn)143

第7章髓源性抑制細(xì)胞在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的作用151
7.1引言153
7.1.1MDSC亞群153
7.1.2MDSC的譜系關(guān)系154
7.1.3癌癥中的MDSC156
7.2在癌癥中驅(qū)動(dòng)MDSC的信號網(wǎng)絡(luò)157
7.2.1募集157
7.2.2維持與功能159
7.3MDSC亞群在癌癥中的不同作用160
7.4結(jié)語163
參考文獻(xiàn)164

第8章腫瘤干細(xì)胞：永遠(yuǎn)隱藏的敵人175
8.1引言：腫瘤干細(xì)胞，定義和概述176
8.2腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物178
8.3腫瘤干細(xì)胞信號通路179
8.4腫瘤干細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳調(diào)控180
8.5腫瘤干細(xì)胞與EMT轉(zhuǎn)化182
8.6腫瘤干細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境小生境183
8.7腫瘤干細(xì)胞與自噬188
8.8腫瘤干細(xì)胞與免疫監(jiān)視188
8.9結(jié)語189
參考文獻(xiàn)189

第9章過繼性T細(xì)胞免疫治療：完善自我防御204
9.1引言205
9.2腫瘤抗原與微環(huán)境：機(jī)遇和障礙206
9.2.1腫瘤抗原：免疫系統(tǒng)的靶點(diǎn)206
9.2.2腫瘤微環(huán)境：免疫反應(yīng)停滯207
9.2.3抑制性細(xì)胞因子：TME中的另一個(gè)主要障礙207
9.2.4癌癥代謝：重新引起關(guān)注的話題208
9.2.5抑制性受體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑208
9.3基于T淋巴細(xì)胞的免疫療法209
9.3.1腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞209
9.3.1.1TIL治療209
9.3.1.2TIL療法的意義和未來前景209
9.3.2T細(xì)胞基因工程210
9.3.2.1TCR結(jié)構(gòu)：T細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵決定因素210
9.3.2.2TCR-基因轉(zhuǎn)移211
9.3.3TCR基因轉(zhuǎn)移的局限性及解決途徑213
9.4CAR-T細(xì)胞214
9.4.1CAR-T細(xì)胞療法：結(jié)構(gòu)與開發(fā)214
9.4.2將CAR推向臨床214
9.4.3CAR的限制因素216
9.4.4CAR-T細(xì)胞的變異217
9.5T 細(xì)胞工程的其他策略218
9.5.1基因工程中的編輯平臺218
9.5.2超越TCR和CAR工程219
9.6結(jié)語219
參考文獻(xiàn)220

第10章針對CTLA-4的單克隆抗體，重點(diǎn)關(guān)注伊匹單抗240
10.1CTLA-4241
10.2CTLA-4是免疫抑制或免疫刺激的藥理學(xué)靶點(diǎn)244
10.3伊匹單抗247
10.3.1伊匹單抗的臨床療效研究249
10.3.1.1惡性黑色素瘤249
10.3.1.2腎細(xì)胞癌255
10.3.1.3結(jié)直腸癌256
10.3.1.4非小細(xì)胞肺癌256
10.3.1.5肝細(xì)胞癌258
10.3.1.6惡性胸膜間皮瘤259
10.3.1.7在前列腺癌和其他實(shí)體瘤中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)259
10.4評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑功效的標(biāo)準(zhǔn)261
10.5不良反應(yīng)262
10.5.1皮膚毒性263
10.5.2結(jié)腸炎和腹瀉263
10.5.3肝炎264
10.5.4內(nèi)分泌病264
10.5.5其他irAE265
10.6結(jié)語265
參考文獻(xiàn)266